拉米夫定治疗乙肝出现病毒变异是怎么回事

YMDD是4个氨基酸的缩写，该4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位点。如果该位点发生突变，就称为YMDD变异。最常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代，分别称为YVDD或YIDD变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBV　 DNA的抑制作用就大大下降，称为拉米夫定抵抗。YMDD变异既有在拉米夫定应用后出现的，也有病人未用过拉米夫定却出现了YMDD变异。当长期应用拉米夫定时，发生YMDD变异的比率逐年增加，据来自台湾的文献报道，应用拉米夫定1年时的平均YMDD变异率约为14％，2年、3年和4年分别为38％、49％和66％。我国大陆应用拉米夫定已2年余，但病人发生YMDD变异的百分比还不十分清楚，主要原因是检测YMDD变异的方法还不统一，并缺少大宗病例的报道。国外资料证实，发生了YMDD变异的病毒(变异株)与未发生YMDD变异的病毒(野生株)相比较，变异株的病毒复制活性较低，也就是说，当病毒发生了YMDD变异后，拉米夫定失去了对病毒的抑制作用，病毒重新出现复制，但病毒的复制活性较低，所以乙肝病毒DNA滴度一般低于治疗前。谷丙转氨酶可以正常，也可以升高。出现这种变异后应当如何处理，目前尚有争议，但多数学者认为(根据临床病例观察得出的结论)，继续应用拉米夫定可能对病人更有利，因为保持病毒的低水平复制要比停药后的高水平复制要好。有文献报道，即便发生了YMDD变异，继续使用拉米夫定，仍然会有一些病人出现乙肝病毒e抗原的血清转换(即“大三阳”转为“小三阳”)和组织学的改善。如果停用拉米夫定，经过一段时间后，变异株病毒会逐渐消失，并恢复成野毒株，这时再应用拉米夫定仍然会有效。所以从目前国内外所报道的情况看，病毒的YMDD变异并不构成一个严重的问题，其主要原因就是变异后病情恶化的病例少见，而且变异株病毒在停药后容易消失。当然也有医师主张如果发生了YMDD变异，且乙肝病毒DNA滴度很高，谷丙转氨酶亦明显升高时，应当停用拉米夫定，换用其他抗病毒药物治疗，或不停拉米夫定而加用另一种抗病毒药物如阿地福韦等进行联合治疗。